ما هي الاستجابة الدائمة لعلاج السرطان؟

يُستخدم مصطلح الاستجابة الدائمة مع علاج السرطان الآن في كثير من الأحيان ، ولكن يمكن أن يكون مربكًا جدًا للأشخاص المصابين بالسرطان. لا يوجد تعريف موحد ، لكنه يشير عادةً إلى استجابة للعلاج أطول بكثير من المتوقع للورم النقيلي (المرحلة 4) (مثل سرطان الرئة وسرطان الثدي وما إلى ذلك) بينما نادرًا ما شوهدت الاستجابات الدائمة مع العلاجات الأخرى ، أدى استخدام العقاقير المناعية لعلاج السرطان إلى عدد أكبر من هذه الاستجابات.

الاستجابة الدائمة: التعريف والمعنى

لا يوجد تعريف مقبول بشكل عام للاستجابة الدائمة ، على الرغم من أن المصطلح بدأ يستخدم على نطاق واسع في علم الأورام. غالبًا ما يشير إلى استجابة طويلة الأمد لعلاج الورم الصلب النقيلي (المرحلة 4) الذي يتجاوز نوع الاستجابة التي تُرى عادةً معأيعلاج. حدد بعض الأطباء هذه الفترة الزمنية بشكل تعسفي بأنها سنة واحدة على الأقل.

لن يحصل كل من يعالج بأدوية العلاج المناعي على استجابة دائمة ، والتي تظل استثناءً وليست قاعدة. مصطلح آخر هو المستجيبون الاستثنائيون ، والذي يشير إلى الأشخاص الذين يستجيبون للعلاج بطريقة تتجاوز ما توقعه أطباء الأورام بناءً على الخبرة السابقة مع السرطان.

لأغراض الدراسات البحثية ، تم اعتماد تعريفات عمل مختلفة ، على الرغم من أنه قد يكون هناك أشخاص يعتبرون لديهم استجابة دائمة على الرغم من أنهم لا يستوفون هذه الأوصاف. في إحدى الدراسات ، على سبيل المثال ، عرَّف الباحثون الاستجابة الدائمة بأنها البقاء على قيد الحياة دون تقدم والذي كان على الأقل ثلاثة أضعاف متوسط ​​البقاء على قيد الحياة الخالي من التقدم لجميع المرضى الذين عولجوا بنفس الدواء في نفس التجربة السريرية لمدة ستة. أشهر أو أكثر.

متى يتم استخدام مصطلح الاستجابة الدائمة؟

قد يستخدم طبيب الأورام الخاص بك مصطلح الاستجابة الدائمة عند الحديث عن كيفية قيامك بأدوية العلاج المناعي. يستخدم المصطلح أيضًا بشكل متكرر كنقطة نهاية في التجارب السريرية. تتضمن المصطلحات الأخرى المشابهة التي قد تراها مدة الفائدة الإكلينيكية (المدة التي يبدو أن الدواء يبقي فيها السرطان بعيدًا) أو متانة الدواء (مدى احتمالية أن يؤدي الدواء إلى استجابة دائمة).

استجابة دائمة مقابل مغفرة

يتساءل الكثير من الناس ما هو الفرق بين الاستجابة الدائمة والمغفرة. يمكن أن تكون مغفرة المرض إما كاملة (لا يوجد دليل على وجود ورم) أو جزئية (انخفاض حجم الورم بنسبة 30٪ أو أكثر). لا يجب أن يختفي السرطان تمامًا حتى يتم اعتباره استجابة دائمة.

استجابة دائمة مقابل علاج

السؤال الذي لا يمكن الإجابة عليه في هذا الوقت هو ما إذا كانت الاستجابة الدائمة ، على الأقل في بعض الحالات ، قد تمثل علاجًا.

بينما يمكن علاج السرطانات في المراحل المبكرة وعدم تكرارها أبدًا (على سبيل المثال ، من خلال الجراحة والعلاج الكيميائي) ، فإن الأورام الصلبة المنتشرة (المرحلة 4) مثل سرطان الرئة وسرطان الجلد وسرطان الثدي وسرطان القولون من المتوقع دائمًا أن تتقدم (و يؤدي إلى الموت) بدون علاج. تشير حقيقة أن بعض الأورام الصلبة المنتشرة في مكانها بعد العلاج بالعلاج المناعي (حتى بعد إيقاف العلاج) إلى أنه في بعض الحالات على الأقل قد لا تعود الأورام أبدًا (أي يتم الشفاء منها). ومع ذلك ، فمن السابق لأوانه ببساطة معرفة المدة التي ستستغرقها استجابة طويلة الأمد.

البيانات طويلة المدى المتوفرة حاليًا هي باستخدام Yervoy لعلاج سرطان الجلد. في إحدى الدراسات ، وصل منحنى البقاء الإجمالي (عدد الأشخاص الذين بقوا على قيد الحياة بعد العلاج) إلى هضبة بنسبة 21٪ في ثلاث سنوات استمرت مع متابعة حتى 10 سنوات. ما يقرب من واحد من كل خمسة أشخاص حقق استجابة دائمة لهذه الفترة الطويلة.

في دراسة أخرى بحثت في البقاء على قيد الحياة لمدة ثلاث سنوات بين الأشخاص المصابين بسرطان الجلد الذين عولجوا بـ Keytruda (pembrolizumab) ، أدى انخفاض خطر الانتكاس بعد مغفرة كاملة على الدواء الباحثين إلى استنتاج أن "المرضى الذين يعانون من الورم الميلانيني النقيلي يمكن أن يكون لديهم مغفرة كاملة دائمة بعد التوقف من بيمبروليزوماب ، وانخفاض معدل الانتكاس بعد المتابعة المتوسطة لمدة عامين تقريبًا من التوقف يوفر الأمل في العلاج لبعض المرضى ".

آلية

جهاز المناعة مبرمج لمحاربة السرطان. تنشأ المشكلة عندما تفرز الخلايا السرطانية المواد أو تغير الخلايا الطبيعية في محيطها بحيث يمكنها "الاختباء". تعمل مثبطات نقاط التفتيش ، بشكل مبسط ، عن طريق نزع "القناع" عن الخلايا السرطانية حتى يتمكن الجهاز المناعي من التعرف عليها ثم مهاجمتها.نظرًا لأن الجهاز المناعي يمكنه (وإن كان في أقلية من المرضى) التعرف بشكل أفضل على الخلايا السرطانية بعد العلاج ، فمن المنطقي أنه سيستمر في العمل حتى بعد التوقف عن تناول الأدوية. في الواقع ، يُعتقد أن الحدوث النادر للمغفرة التلقائية للسرطان يعمل بهذه الطريقة.

هناك بعض المشاكل في هذه النظرية التي قد تؤدي إلى تكرار السرطان حتى بعد حدوث استجابة دائمة. تعمل الخلايا السرطانية باستمرار على تطوير طفرات جديدة ، بما في ذلك طفرات المقاومة التي تسمح لها بالهروب من علاج السرطان أو اكتشافه بواسطة جهاز المناعة. من الممكن أيضًا أن تكون استجابة الجهاز المناعي غير كافية (استنفاد الخلايا التائية) لمواصلة محاربة الخلايا السرطانية.

مصطلحات فريدة مرتبطة بالعلاج المناعي

ليست الاستجابات الدائمة هي النوع الوحيد من الظواهر التي تُلاحظ باستخدام أدوية العلاج المناعي أكثر بكثير من العلاجات الأخرى (أو في بعض الحالات ، فقط مع العلاج المناعي).

تعمل مثبطات نقاط التفتيش من خلال السماح للجهاز المناعي برؤية الخلايا السرطانية ، لكن هذه العملية (تعلم التعرف ، وتجميع "جيش" من الخلايا ، ثم مهاجمة السرطان) تستغرق وقتًا. على عكس الانخفاض السريع في حجم الورم الذي يظهر أحيانًا مع العلاج الكيميائي ، قد لا يبدو أن أدوية العلاج المناعي تعمل لبعض الوقت.

كاذب

قد تستمر الأورام في النمو لبعض الوقت ، أو على الأقل ، في بعض الحالات ، يبدو أنها تنمو وتتقدم. يمكن أن يكون مفهوم التقدم الكاذب مع العلاج المناعي (ظهور السرطان في فحوصات التصوير أثناء الاستجابة الفعلية) مربكًا جدًا للأشخاص الذين يتلقون هذه العلاجات ، وهذا هو سبب استمرارها غالبًا حتى إذا لم تظهر استجابة سريعة.

عند النظر إليها تحت المجهر ، قد تكون هذه الأورام محاطة بالخلايا المناعية ، وفي بعض الحالات ، على الرغم من أن الورم بدا أكبر في التصوير المقطعي المحوسب (CT) ، فإن معظم ما شوهد كان الخلايا المناعية وليس الورم.

تقدم مفرط

على عكس التقدم الطبيعي (تطور السرطان المتوقع إذا لم يستجب للعلاج) ، قد يحدث تقدم مفرط مع العلاج المناعي بشكل غير شائع.

استمرار الاستجابة بعد توقف العلاج

في أغلب الأحيان ، إذا تم إيقاف الأدوية مثل العلاجات المستهدفة ، يبدأ السرطان في النمو مرة أخرى ، حتى لو بدا أنه في حالة هدوء تام. في المقابل ، ليس من غير المألوف الآن أن يظل الورم الصلب المتقدم في حالة هدوء بعد إيقاف مثبطات نقاط التفتيش. ومع ذلك ، من غير المؤكد متى يمكن إيقاف هذه الأدوية بأمان. (عادة ما تستمر أنواع أخرى من العلاجات للأورام الصلبة المنتشرة حتى يتطور الورم).

الردود المنفصلة

هناك نوع آخر من الاستجابة التي تُرى بأدوية العلاج المناعي (ولكن أقل شيوعًا مع العلاجات الأخرى) هو ظاهرة الاستجابات المنفصلة. هذا يعني أن بعض مناطق الورم (أو النقائل) قد تقل في الحجم مع العلاج بينما قد تستمر مناطق أخرى في النمو. لقد كان هذا محيرًا للعديد من الأشخاص ، حيث يتم استخدام العلاجات المحلية في بعض الأحيان (مثل الإشعاع) للسيطرة على تلك المناطق التي تستمر في النمو بينما يستمر عقار العلاج المناعي.

أنواع السرطان وعلاجاته والاستجابات الدائمة

لا تقتصر الاستجابات الدائمة لعلاج الأورام الصلبة النقيلية على أدوية العلاج المناعي (نادرًا ما تظهر مع أدوية العلاج الكيميائي ، وما إلى ذلك) ، ولكنها أكثر شيوعًا مع هذه الأدوية. على سبيل المثال ، وجدت دراسة أجريت عام 2019 تبحث في الأشخاص المصابين بسرطان الرئة أن الاستجابات الدائمة كانت أكثر تواترًا لدى الأشخاص الذين عولجوا بمثبطات نقاط التفتيش ، ولكنها حدثت أيضًا في الأشخاص الذين عولجوا ببعض فئات الأدوية الأخرى (مثل أدوية العلاج الكيميائي ، والعلاجات المستهدفة).

من المهم ملاحظة أن مثبطات نقاط التفتيش هي نوع واحد فقط من العلاج المناعي ، وهي فئة من العلاجات التي تشمل أيضًا فيروسات حال الورم ، وعلاج الخلايا التائية CAR T ، وغير ذلك الكثير.

نظرًا لوجود العديد من أدوية السرطان المختلفة المتاحة الآن ، فمن المفيد سرد الأدوية التي تعتبر مثبطات نقاط التفتيش. هذه مقسمة إلى ثلاث فئات مختلفة.

مثبطات PD-1 (بروتين موت الخلية المبرمج 1)

• Opdivo (نيفولوماب)
• كيترودا (بيمبروليزوماب)
• ليبتايو (سيميبليماب)

مثبطات PD-L1 (يجند الموت المبرمج 1)

• تسينتريك (أتزوليزوماب)
• بافينسيو (أفيلوماب)
• إيمفينزي (دورفالوماب)

CTLA-4 (البروتين 4 المصاحب للخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا)

• Yervoy (ipilimumab)

أنواع السرطان والاستجابات الدائمة

لوحظ الآن استجابات دائمة على العلاج المناعي مع عدد من الأنواع المختلفة من السرطان النقيلي ، بما في ذلك:

• سرطان الجلد
• سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة
• سرطان الكلى (سرطان الخلايا الكلوية)
• سرطان الرأس والعنق
• سرطان المثانة
• هودجكين سرطان الغدد الليمفاوية
• سرطان خلايا ميركل
• سرطان الثدي الثلاثي السلبي
• دبقي
• سرطان عنق الرحم المقاوم
• سرطان القولون والمستقيم (مع عدم استقرار السواتل الدقيقة)
• سرطان المعدة

تنبؤات استجابة دائمة

نظرًا لأن تحقيق استجابة دائمة هو أقرب شيء لدينا حاليًا إلى "علاج" لمعظم السرطانات المتقدمة ، فقد كان الباحثون يبحثون عن طرق لتحديد من يحتمل أن يكون لديه استجابة دائمة عند معالجته بالعلاج المناعي. لسوء الحظ ، لا يوجد اختبار واحد أو مجموعة من العوامل التي يمكن أن تتنبأ بشكل موثوق به بالنسبة لبعض الأشخاص الذين سيستجيبون أو يستمرون في الحصول على استجابة دائمة لهذه الأدوية. ومع ذلك ، هناك بعض العوامل التي تشير إلى أن هذه الأدوية ستكون أكثر فعالية.

العبء الطفري

يشير مصطلح "عبء الطفرات" إلى عدد الطفرات في السرطان. لا تحتوي معظم السرطانات على طفرة واحدة ، ولكنها قد تحتوي على مئات الطفرات التي تحدث في عملية تحول الخلية إلى سرطانية ، أو أثناء النمو السريع اللاحق للخلية.

يرتبط عبء الطفرات الأكبر بالاستجابة لأدوية العلاج المناعي ، ولكن هناك تباينًا كبيرًا. قد تستجيب بعض الأورام ذات العبء الطفري المنخفض بشكل جيد ، بينما قد لا تستجيب بعض الأورام ذات العبء الطفري العالي على الإطلاق. من المنطقي أن يرتبط عبء الطفرة الكبير بالاستجابة (وإمكانية الاستجابة الدائمة). من الناحية النظرية ، فإن المزيد من الطفرات في الورم تجعله يبدو "أقل شبهاً بالذات" وبالتالي يسهل على الجهاز المناعي "رؤيته".

بالنسبة لسرطان الرئة ، يميل عبء طفرة الورم إلى أن يكون أعلى بكثير لدى الأشخاص الذين يدخنون أكثر من المدخنين ، وفي الواقع ، كانت الاستجابات الدائمة لأوبديفو (التي تم تعريفها على أنها حية بعد خمس سنوات من بدء أوبديفو لسرطان الرئة النقيلي) أكثر شيوعًا في المدخنون الحاليون أو السابقون (88٪) من غير المدخنين (6٪).

تعبير PD-L1

يُقاس التعبير PD-L1 في بعض أنواع السرطان على الورم للتنبؤ بما إذا كان العلاج المناعي سيكون فعالًا. كان الأشخاص الذين لديهم أورام تعبر عن PD-L1 في 1٪ أو أكثر من الخلايا السرطانية أكثر عرضة للاستجابة الدائمة (70٪) من أولئك الذين لديهم تعبير PD-L1 أقل من 1٪.

على الرغم من تعبير PD-L1 المرتبط بالاستجابة ، فإن بعض الأشخاص الذين لديهم تعبير منخفض جدًا عن PD-L1 قد استجابوا بشكل جيد لهذه الأدوية ، واختيار الأشخاص الذين يعالجون بناءً على تعبير PD-L1 قد يستبعد بعض الأشخاص الذين قد يكون لديهم استجابة ممتازة (هذا من شأنه أن من المحتمل أن يكون مستحيلًا مع أي علاج آخر متوفر حاليًا).

الاستجابة مقابل التقدم على أدوية العلاج المناعي

ليس من المستغرب أن الأشخاص الذين يستجيبون لأدوية العلاج المناعي (يبدأ الورم في الانكماش أو الانكماش تمامًا) يكونون أكثر عرضة للاستجابة الدائمة. الأشخاص الذين لديهم استجابة جزئية على الأقل لهذه الأدوية (انخفض حجم الورم بنسبة 30٪ أو أكثر) كانوا أكثر عرضة للاستجابة الدائمة (75٪) من الأشخاص الذين تطورت أورامهم عند علاجهم بهذه الأدوية (12٪) .

عندما ينتج عن العلاج مغفرة كاملة ، يكون احتمال الاستجابة الدائمة مرتفعًا جدًا ، على الأقل مع سرطان الجلد. وجدت دراسة تبحث في الأشخاص المصابين بسرطان الجلد النقيلي الذين عولجوا مع Yervoy أن 96٪ من الأشخاص الذين لديهم استجابة استقلابية كاملة في عام واحد (لا يوجد دليل على السرطان في التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني [PET]) ظلوا خاليين من السرطان بعد تم إيقاف الدواء.

تحت المجهر ، السرطانات التي تحتوي على أعداد أكبر من الخلايا الليمفاوية التي تتسلل إلى الورم هي أكثر عرضة للاستجابة للعلاج المناعي (مثبطات نقاط التفتيش).

كلمة من Verywell

إن تشخيص الإصابة بالسرطان يشبه تعلم لغة جديدة ، ومع العلاج المناعي ، فإن الكثير من ذلك هو لغة لم يسمع بها أطباء الأورام والباحثون قبل عقد من الزمن. قد لا يساعدك التعرف على السرطان الذي تعاني منه وعلاجاتك وكيفية عمل هذه العلاجات على الشعور بمزيد من التحكم في رحلتك فحسب ، بل قد يحدث فرقًا في النتائج أحيانًا أيضًا.

لقد وصلنا إلى وقت تتقدم فيه علاجات السرطان بسرعة كبيرة ، حيث يكون الأشخاص المصابون بالسرطان في كثير من الأحيان أكثر دراية بالعلاجات والتجارب السريرية المتاحة لنوعهم ونوع فرعي من السرطان من أطباء الأورام المجتمعيين الذين يعالجون جميع أنواع السرطان. تأكد من طرح الأسئلة وفكر في الحصول على رأي ثانٍ مع طبيب متخصص في نوع السرطان الذي تعاني منه. تشير حقيقة أنك تتعلم عن الاستجابات الدائمة إلى أنك تقوم بالفعل بشيء قد يخفف من الاضطرابات العاطفية والجسدية للسرطان ؛ كونك المدافع الخاص بك.