لمحة عامة عن حثل الغدة الكظرية (ALD)

حثل الغدة الكظرية (ALD) هو اضطراب تنكسي وراثي يبدأ فيه الغشاء المحيط بالخلايا العصبية ، المسمى المايلين ، في الانهيار. مع تقدم المرض ، يمكن أن يتسبب ALD في مجموعة من الأعراض العصبية ، بما في ذلك فرط النشاط ، والنوبات ، وفقدان المهارات الحركية ، ومشاكل النطق والسمع ، والعمى ، وفي النهاية الخرف غير المستجيب. لفت انتباه العالم عبر فيلم عام 1992زيت لورنزو، يسمى ALD أحيانًا أيضًا بمرض زيت لورنزو.

ALD هو اضطراب وراثي نادر للغاية يصيب واحدًا من بين كل 20.000 إلى 50000 فرد في جميع أنحاء العالم ، ومعظمهم من الذكور ، ويمكن تشخيصه نهائيًا من خلال اختبار جيني قادر على اكتشاف طفرة تعرف باسم ABCD1 على الكروموسوم X. يمكن استخدام نفس الاختبار لفحص ما قبل الولادة وحديثي الولادة وفحص ما قبل الحمل.

في حين أن ظهور الأعراض يمكن أن يتراوح من الطفولة المبكرة إلى سنوات البلوغ اللاحقة ، فإن الأولاد الأصغر سنًا هم الأكثر تضرراً بالموت الذي يحدث عادةً في أي مكان من سنة إلى 10 سنوات بعد ظهور الأعراض لأول مرة.

أنماط الميراث

يمكن أن تختلف أعراض ALD حسب الجنس ومرحلة الحياة عندما تظهر لأول مرة. ALD هو اضطراب متنحي مرتبط بالكروموسوم X ، مما يعني أن الطفرة الجينية تقع على كروموسوم X ، أحد اثنين يحددان جنس الشخص. للإناث اثنين من الكروموسومات X (XX) ، وللذكور كروموسوم X واحد وكروموسوم Y واحد (XY).

بشكل عام ، الذكور هم الأكثر تضررًا من الاضطراب المتنحي المرتبط بالكروموسوم X ، بينما تكون النساء عمومًا حاملة للطفرة. هناك عدة أسباب لذلك:

• إذا كان للزوجين ولد ، فإن الأم ستساهم بالكروموسوم X مع طفرة ABCD1 ، بينما يساهم الأب في الكروموسوم Y. نظرًا لأن معظم الأمهات سيكون لديهن كروموسوم X واحد مصاب وكروموسوم X طبيعي واحد ، فسيكون لدى الصبي فرصة 50/50 لوراثة ALD.
• إذا كان للزوجين فتاة ، فمن النادر للغاية أن يساهم كل من الأم والأب في طفرة ABCD1. في معظم الحالات ، يكون لدى الفتاة كروموسوم X طبيعي واحد. في هذه الحالة ، قد يتطور المرض ولكنه يكون أكثر اعتدالًا نظرًا لأن الكروموسوم X الطبيعي سيهيمن على الكروموسوم X مع الطفرة المتنحية ABCD1.

الأسباب

تؤدي طفرة في الجين ABCD1 إلى استنفاد البروتين الذي يحتاجه الجسم لتحطيم جزيئات الدهون المعروفة باسم الأحماض الدهنية طويلة السلسلة (VLCFA). يبدو أن التراكم الناتج من VLCFA له تأثير التهابي ، ويدمر تدريجيًا غمد المايلين في الخلايا التي تتكون منها المادة البيضاء في الدماغ. كما أنه يضعف بشكل مباشر وظيفة الغدد الكظرية والخصيتين ، وكلاهما ينتج الهرمونات.

لا يزال سبب تأثر هذه الخلايا وليس الخلايا الأخرى غير واضح نظرًا لأن تركيز VLCFA سيكون هو نفسه في جميع أنحاء الجسم. علاوة على ذلك ، لا تتوافق تركيزات VLCFA العالية في الدم بالضرورة مع أعراض ALD. في الواقع ، يعاني بعض الأشخاص الذين يعانون من تركيز عالٍ من أعراض أكثر اعتدالًا ، بينما يكون لدى النساء أحيانًا قيم VLCFA طبيعية تمامًا في دمائهن.

بشكل عام ، على الرغم من ذلك ، فإن 99 في المائة من الذكور المصابين بطفرة ABCD1 سيكون لديهم تركيزات غير طبيعية من VLCFA.

أعراض

حتى لو ورث الطفل طفرة ABCD1 ، فإن الأعراض التي قد يتعرض لها يمكن أن تختلف بشكل كبير. في النهاية ، يمكن أن يكون هناك العديد من الاختلافات المختلفة للطفرة (الأنماط الجينية) ، كل منها يتوافق مع تعبير مختلف عن المرض (النمط الظاهري).

في حين أن العلماء لا يفهمون هذه الاختلافات بشكل كامل حتى الآن ، فقد تمكنوا من وصف الأنماط الظاهرية بناءً على الخصائص المشتركة بين الذكور والإناث ، وتحديداً عمر بداية المرض والمسار النموذجي للمرض.

الأنماط الظاهرية للذكور ALD

تحدث حوالي 35 بالمائة من حالات ALD قبل سن 11. بينما يمثل الرجال الذين تتراوح أعمارهم بين 21 و 37 عامًا مجموعة أكبر (46 بالمائة) ، فإن مظاهر المرض غالبًا ما تكون أقل حدة ، وفي بعض الحالات ، قد لا تتطور أبدًا بعد مرحلة معينة.

يمكن وصف الأنماط الظاهرية الأربعة الأكثر شيوعًا للذكور على النحو التالي:

• يحدث ALD الدماغي في مرحلة الطفولة بين سن 4 و 8 سنوات ويرتبط بانخفاض في الوظيفة العصبية ، بما في ذلك اضطراب نقص الانتباه وعدم الاستقرار العاطفي وفرط النشاط والسلوكيات التخريبية ويؤدي إلى نوبات وتشنج وسلس البول وفقدان المهارات الحركية والعمى ، والخرف غير المستجيب في نهاية المطاف.
• يحدث ALD لدى المراهقين بين 11 و 21 مع نفس أعراض ALD الدماغي في مرحلة الطفولة ، وإن كان يتطور بمعدل أبطأ.
• يحدث اعتلال العصب الكظري (AMN) بين 21 و 37 ويتميز بألم عصبي تدريجي (اعتلال عصبي) ، واختلال في الوظيفة الحركية والحسية ، والخلل الجنسي. حوالي 40 في المئة سوف يتقدم إلى ALD الدماغي.
• يعد ALD البالغ نوعًا من السمات المميزة لـ ALD الدماغي ، ولكن بدون أعراض AMN السابقة.

العديد من الأولاد الذين يعانون من ALD تحت سن الثامنة لا يعانون من الشكل الدماغي للمرض ولكن بدلاً من ذلك يصابون بمرض أديسون ، وهو اضطراب لا تنتج فيه الغدد الكظرية ما يكفي من الهرمونات للجسم ليعمل بشكل طبيعي. تُعرف أيضًا باسم قصور الغدة الكظرية ، وتميل الأعراض إلى أن تكون غير محددة وتشمل التعب والغثيان وتغميق الجلد والدوخة عند الوقوف.

هناك بعض الأفراد الذين يعانون من طفرة ABCD1 ولا تظهر عليهم أي أعراض ALD على الإطلاق. من الصعب تحديد عدد الأشخاص الذين تم إعطاؤهم أن ALD عادةً ما يتم تشخيصهم فقط في حالة ظهور الأعراض. يمكن تحديد هوية الطفل وتعقبه فقط إذا تم إجراء فحص حديثي الولادة (المزيد عن الاختبار أدناه).

أعراض ALD الأنثوية

تميل أعراض ALD عند الإناث إلى التطور فقط في مرحلة البلوغ وستكون أكثر اعتدالًا من الذكور. في الواقع ، معظم النساء دون سن الثلاثين سيكون لديهن أعراض تمامًا. الاستثناء الوحيد هو مرض أديسون ، الذي يمكن أن يصيب أي عمر ولكنه يصيب فقط حوالي 1 في المائة من النساء المصابات بمرض ALD.

عادة ما تظهر الأعراض المميزة لأول مرة فقط بعد سن الأربعين ، والتي يتم تصنيفها على نطاق واسع حسب الأنماط الظاهرية التالية:

• سيؤثر اعتلال النخاع الخفيف على 55 في المائة من النساء المصابات بـ ALD ، مما يسبب أحاسيس غير طبيعية وغير مريحة في بعض الأحيان في الساقين ، بالإضافة إلى ردود فعل مبالغ فيها.
• يتميز الاعتلال النخاعي المعتدل إلى الشديد ، الذي يصيب 15 في المائة من النساء ، بأعراض لدى الذكور من AMN ، وإن كانت أكثر اعتدالًا.
• يؤثر ALD الدماغي فقط على حوالي 2 بالمائة من النساء المصابات بـ ALD.

تشخبص

قد يكون من الصعب تحديد ALD نظرًا لأن المرض به العديد من الاختلافات وغالبًا ما يتم الخلط بينه وبين الاضطرابات الأخرى الأكثر شيوعًا ، خاصة في المراحل المبكرة. وهذا يشمل اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD) والتصلب المتعدد (MS) ، وهو مرض آخر يسببه زوال الميالين العصبي.

في حالة الاشتباه في ALD ، ستكون الخطوة الأولى هي قياس تركيز VLCFA في عينة من الدم. يتم إجراء ذلك من خلال اختبار يُعرف باسم قياس الطيف الكتلي للكروماتوغرافيا الغازية ، والذي يمكنه اكتشاف وقياس مركبات معينة بناءً على خصائص امتصاص الضوء. إذا كانت قيم VLCFA عالية ، فسيتم إجراء اختبار جيني لتأكيد وجود طفرة ABDC1.

إذا تم تحديد الأعراض الدماغية ، فقد يتم طلب اختبار التصوير المعروف باسم التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI). التصوير بالرنين المغناطيسي ، الذي يستخدم المجالات المغناطيسية وموجات الراديو لتصور الأعضاء ، قادر على قياس التغيرات الدقيقة في المادة البيضاء في الدماغ. يمكن قياس التغييرات ، إن وجدت ، من خلال نظام يُعرف باسم درجة Loes والذي يصنف شدة تشوهات الدماغ على مقياس من 0 إلى 34. أي درجة أعلى من 14 تعتبر شديدة.

فحص ALD

يمكن أيضًا استخدام الاختبار الجيني لفحص النساء الحوامل والأطفال حديثي الولادة لطفرة ABCD1. تمت إضافة ALD إلى لوحة الفحص الموحد الموصى بها (RUSP) ، القائمة الفيدرالية للأمراض الوراثية الموصى بها لاختبارات فحص حديثي الولادة في الولاية ، في عام 2016.

التحدي المتمثل في الفحص ، بالطبع ، هو أن وجود طفرة ABCD1 لا يمكن أن يتنبأ بمدى شدة الأعراض ، إن وجدت. من ناحية أخرى ، قد يساعد في ضمان تقديم العلاج على الفور في حالة ظهور الأعراض.

يمكن أيضًا استخدام الاختبار الجيني لفحص ما قبل الحمل. في مثل هذه الحالة ، إذا كانت نتيجة اختبار المرأة إيجابية لطفرة ABCD1 ، مما يعني أن أحد كروموسوماتها X يحمل طفرة ABCD1 ، فسيكون للزوجين فرصة بنسبة 50٪ لإنجاب طفل بشكل من أشكال ALD. إذا كانت اختبارات الأم إيجابية ، فيمكن أيضًا اختبار الأب ، ولكن من غير المحتمل جدًا أن يحمل طفرة ABCD1 ما لم يكن مصابًا بمرض ALD ولم يتم تشخيصه.

علاج

يعد التعرف المبكر على طفرة ABCD1 أمرًا حيويًا لتقديم علاج فعال لـ ALD. من بين العلاجات المستخدمة حاليًا ، فإن زرع خلايا الدم الجذعية (المعروف أيضًا باسم زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم) هو القادر على إيقاف فقدان المايلين الأساسي لتطوير دماغ الدماغ.

وفي الوقت نفسه ، يمكن استخدام العلاج بالهرمونات البديلة لعلاج مرض أديسون. من جانبه ، يظل زيت لورنزو ، وهو تدخل غذائي ، علاجًا مثيرًا للجدل إلى حد كبير مع القليل من الأدلة السريرية لدعم استخدامه.

زرع الخلايا الجذعية

إن زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT) هي عملية معقدة يتعرض فيها الطفل المصاب باضطراب ALD أولاً لجرعات عالية من العلاج الكيميائي وربما الإشعاع لإضعاف جهاز المناعة بحيث لا يرفض الخلايا الجذعية المتبرع بها. بعد ذلك ، يتم حصاد الخلايا الجذعية من المتبرع المتطابق من نخاع العظام أو الدم المنتشر ونقلها إلى المتلقي.

عندما يبدأ نخاع العظم في "تبني" هذه الخلايا ، سيبدأ في إنتاج البروتينات القادرة على تفكيك VLCFA المتراكم ، عادة في غضون أشهر أو حتى أسابيع.

بينما ثبت أن HSCT يطيل العمر ويمنع الجوانب الأكثر تدميراً لـ ALD ، يمكن أن تختلف فعالية العلاج. علاوة على ذلك ، فإن العملية نفسها تتطلب الكثير من أن بعض الأطفال ، الذين جردوا من دفاعاتهم المناعية ، سيموتون بسبب العدوى قبل تحقيق فوائد العلاج. لهذا السبب لا يتم إجراء HSCT إلا في حالة ظهور أعراض ALD الدماغي ، خاصة عند الأولاد أو الرجال.

تم إجراء أول عملية زرع ناجحة في عام 1990 ، وهناك العديد من العمليات الأخرى منذ ذلك الحين. يستجيب الأولاد بشكل أفضل من البالغين وعادة ما يظهرون تحسنًا ملحوظًا في درجات Loes الخاصة بهم (تقييم شدة التشوهات في الدماغ الموجود في التصوير بالرنين المغناطيسي). في حين أن الزرع لا يحسن بالضرورة جميع الأعراض ، إلا أنه يبدو أنه يمنع المزيد من التدهور في الوظائف العصبية أو النفسية ، وفقًا لبحث من جامعة مينيسوتا.

الشيء الوحيد الذي لا يعيده HSCT هو قصور الغدة الكظرية.

عندما يتم إجراء HSCT عند الرجال ، يبدو أنه يتوقف عن أعراض ALD بدلاً من عكسها. بينما تستقر الوظيفة العقلية عادة ، تميل الوظائف الحركية إلى التدهور على الرغم من العلاج. علاوة على ذلك ، وفقًا لدراسة من مستشفى نيكر إنفانتس مالاديس في باريس ، فإن خطر الوفاة المرتبطة بالزرع مرتفع. من بين 14 ذكرًا بالغًا شملهم البحث ، توفي ستة كنتيجة مباشرة لعدوى ما بعد الزرع.

العلاج بالهرمونات البديلة

نظرًا لأن قصور الغدة الكظرية ، المعروف أيضًا باسم مرض أديسون ، لا يمكن عكسه بزرع الخلايا الجذعية ، فإن العلاج بالهرمونات البديلة (HRT) ضروري لاستبدال الهرمونات التي لا تنتجها الغدد الكظرية.

اعتمادًا على شدة الأعراض ، قد يشمل ذلك:

• أدوية الكورتيكوستيرويد عن طريق الفم مثل بريدنيزون أو كورتيف (هيدروكورتيزون) تؤخذ مرة إلى ثلاث مرات يوميًا
• فلورينف الفم (فلودروكورتيزون أسيتات) يؤخذ مرة أو مرتين يوميا

يمكن إعطاء حقن الكورتيكوستيرويد إذا كنت لا تستطيع تحمل النسخ الفموية. تشمل الآثار الجانبية للعلاج التعويضي بالهرمونات ما يلي:

• غثيان
• الصداع
• أرق
• تغيرات في المزاج
• بطء التئام الجروح
• كدمات سهلة
• ضعف العضلات
• تغيرات الدورة الشهرية
• تشنجات
• ضغط دم مرتفع
• هشاشة العظام
• الزرق

زيت لورنزو

كان زيت لورنزو علاجًا تم تطويره بواسطة Augusto و Michaela Odone في عام 1985 كمحاولة أخيرة لعلاج ابنهما ، Lorenzo ، الذي عانى بالفعل من أعراض دماغية شديدة من ALD. كان يعتقد في البداية أن العلاج ، الذي يتكون من زيت بذور اللفت وزيت الزيتون ، يوقف بل ويعكس مسار المرض.

بينما يمكن لزيت لورنزو ، في الواقع ، أن يعمل على تطبيع تركيزات VLCFA في الدم ، إلا أن استخدامه لم يثبت أنه يبطئ التدهور العصبي أو يحسن وظيفة الغدة الكظرية. يشير هذا إلى أن VLCFA يلعب دورًا أقل في تطور المرض بمجرد حدوثه.

بالإضافة إلى ذلك ، لا يوجد دليل على أن زيت لورنزو يمكن أن يمنع أو يؤخر تطور ALD لدى الأشخاص الذين يعانون من طفرة ABCD1 الذين لا يعانون من أعراض ، مما يسلط الضوء بشكل أكبر على مقدار ما ما زلنا بحاجة إلى معرفته عن المرض.