الاختبارات الجينية ومستقبل علاج سرطان البروستاتا

خمسة علاجات جديدة لإطالة العمر - Provenge و Zytiga و Xtandi و Xofigo و Jevtana - أصبحت متاحة لعلاج سرطان البروستاتا في السنوات الخمس الماضية. لحسن الحظ ، تظل العلاجات الاحتياطية القديمة مثل الإشعاع و Lupron و Taxotere فعالة أيضًا. بشكل عام ، يتطور سرطان البروستاتا ببطء إلى حد ما ، مما يعني أنه يمكن تأجيل الوفيات لفترة طويلة جدًا من الزمن.

كاي تشيرنوش / جيتي إيماجيس

على الرغم من كل هذه الجوانب المفعمة بالأمل ، يستسلم 28000 رجل لسرطان البروستاتا كل عام. في معظم الحالات ، تحدث الوفيات لأن السرطان يصبح في النهاية مقاومًا لجميع العلاجات القياسية المذكورة أعلاه. إذا حدث هذا ، فإن الخطوة المنطقية التالية هي التفكير في العلاجات غير المصنفة ، مثل الأدوية التي تمت الموافقة عليها من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير لأنواع السرطان الأخرى ، على سبيل المثال ، سرطان الكلى أو سرطان الرئة. تكمن المشكلة في الاختيار الأفضل من بين العديد من الخيارات.

وكلاء خارج التسمية: قصة مريض

يمكن أن يكون البحث عن وكيل فعال خارج التسمية عائدًا كبيرًا إذا كنت محظوظًا. من وجهة نظر إدارة الغذاء والدواء ، يمكن استخدام دواء معتمد لاستخدام غير مصرح به عندما يشعر مقدم الرعاية الصحية أنه مناسب طبيًا لمريضه ، سواء كان ذلك بسبب عدم وجود دواء معتمد لعلاج الحالة المعينة أو لأن المريض قد جرب كل ما تمت الموافقة عليه العلاجات دون رؤية النتائج.

اسمحوا لي أن أحكي قصة بيل. تم تشخيصه لأول مرة في أواخر عام 2010 مع PSA 4.2 ودرجة Gleason 3 + 4 وتم علاجه بجراحة لإزالة البروستاتا. كانت أول علامة على مزيد من المشاكل هي أن تقريره المرضي أظهر وجود سرطان خارج حافة البروستاتا. تمت ترقية درجة جليسون أيضًا إلى 4 + 5 = 9 ، ولم تنخفض PSA مطلقًا إلى الصفر بعد إزالة البروستاتا.

خضع بيل للإشعاع الموجه إلى منطقة الجسم التي كانت فيها البروستاتا ، لكن PSA ظل منخفضًا فقط لفترة وجيزة من الزمن. ثم بدأ Lupron ، لكن ورمه أصبح مقاومًا في غضون عام. على مدى السنوات الثلاث التالية ، عولج بالأدوية المذكورة أعلاه ، Provenge و Zytiga و Xtandi و Taxotere. في وقت لاحق من ذلك العام ، انتشر سرطانه على نطاق واسع في جميع أنحاء نخاع العظم. بدأ العلاج بـ Xofigo. لسوء الحظ ، طور بيل فشل نخاع العظام التدريجي ، وهو تطور شائع لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا غير المنضبط. كان إنتاجه من خلايا الدم الحمراء ضعيفًا لدرجة أنه لم يكن بإمكانه البقاء على قيد الحياة إلا من خلال عمليات نقل الدم الشهرية. عندما تم إيقاف Xofigo ، ارتفع PSA إلى أكثر من 120. كانت فرصة بيل للعيش ستة أشهر أخرى أقل من واحد من كل 10.

بدأ بيل في تناول دواء خارج التسمية يسمى ميكينست. Mekinist عبارة عن حبة تمت الموافقة عليها من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) لعلاج سرطان الجلد النقيلي. نظرًا لعدم تغطية التأمين لسرطان البروستاتا (الاستخدام خارج الملصق) ، اشترى بيل حبوب منع الحمل بنفسه بتكلفة 10000 دولار شهريًا. ومع ذلك ، فإن استثماره يؤتي ثماره. بعد أربع سنوات من تشخيصه ، انخفض PSA الخاص بـ Bille إلى 18.96 ، وبدأ نخاع العظم يعمل مرة أخرى ، ولم يعد بحاجة إلى أي عمليات نقل دم أخرى.

تحسنت صحة بيل كثيرًا لدرجة أنه عاد إلى وظيفته بدوام كامل ، بل وقام برحلات متكررة مع عائلته إلى أوروبا وأماكن مختلفة في الولايات المتحدة على مدار العامين المقبلين. كان Mekinist جيد التحمل دون أي آثار جانبية ملحوظة. لسوء الحظ ، أصبح سرطان البروستاتا لديه مقاومة لميكينيست وبدأ السرطان في التقدم. لم تنجح جهودنا المكثفة الأخرى للعثور على رصاصة سحرية أخرى خارج التسمية واستسلم للمرض ، بعد ست سنوات من تشخيصه.

كان بيل ميكينست اختيارًا محظوظًا بشكل مذهل. بعد أن أظهر مثل هذه الاستجابة الكبيرة للسرطان ، تمكن حتى من إقناع شركة التأمين الخاصة به بتغطية التكلفة. إن تحقيق مغفرة السرطان في مثل هذه المرحلة المتأخرة من المرض أمر رائع حقًا ، وهو شهادة على المنتجات الرائدة التي يتم تطويرها في صناعة الأدوية. نظرًا لأنه يتم تطوير العديد من الوكلاء الجدد ، فإن احتمالات تكرار الحظ الجيد ، مثل حالة بيل ، آخذة في التحسن.

الاختبارات الجينية: وسيلة للاختيار الذكي

المشكلة الآن هي أن هناك عددًا كبيرًا من العوامل الجديدة التي تمت الموافقة عليها في جميع أنواع السرطان المختلفة. كيف تعرف أي وكيل تختار؟ تمت تجربة Mekinist في مرضى آخرين يعانون من سرطان البروستاتا دون رؤية الفائدة التي حصل عليها بيل. هذا ليس مفاجئًا بالنظر إلى أن سرطان البروستاتا ليس مرضًا واحدًا. لقد لاحظنا منذ فترة طويلة تباينًا كبيرًا في كيفية استجابة المرضى للعوامل المختلفة. ومع ذلك ، هناك مجال آخر للتقدم التكنولوجي السريع الذي قد يساعدنا في تصنيف المرضى لعلاجات محددة. قد يؤدي ظهور الاختبارات الجينية للخلايا السرطانية إلى إنهاء عصر انتقاء العلاجات بشكل عشوائي.

تكمن الفكرة في اختيار العلاج من خلال تحديد المظهر الجيني للخلايا السرطانية عن طريق التسلسل الجيني. النمو الخلوي غير المنضبط ، "السرطان" ، ينتج عن سوء تصرف الجينات. يمكن أن يتم حبس جينات متحورة معينة مرتبطة بالنمو الخلوي في وضع "التشغيل". يمكن التعرف على هذه الطفرات من خلال التسلسل الجيني. تم التعرف على أكثر من 50 جينًا يؤدي إلى خلل وظيفي في سرطان البروستاتا. يُظهر التحليل الجيني لنسيج الورم أنه في الخلية السرطانية المتوسطة ، تم العثور على حوالي أربعة جينات متحورة. ومع ذلك ، يمكن أن يتراوح عدد الجينات السيئة المكتشفة من عدد قليل مثل واحد إلى أكثر من 10.

بقدر ما يبدو الوعد بهذا النوع من الاختيار "الذكي" مثيرًا ، لا يزال هناك عدد من التحديات التي يجب التغلب عليها. يمكن أن يحدد التسلسل الجيني باستمرار الجينات المعطلة بالاسم ، ولكن ليس دائمًا الوظيفة الفعلية للجين. عندما نعرف الوظيفة ، غالبًا لا يكون لدينا دواء محدد لمواجهة المشكلة التي يخلقها الجين. حتى في حالة وجود دواء فعال لعلاج جين معطل معين في نوع آخر من السرطان ، فليس هناك ما يضمن أن إدارته ستكون فعالة أيضًا في سرطان البروستاتا.

على سبيل المثال ، يُعتقد أن Mekinist فعال في تثبيط مسار يسمى MAPK. هناك العديد من الجينات على مسار MAPK التي يثبطها عادةً ميكينست ، مثل MEK 1. أحد جينات مسار MAPK التي يتم تنظيمها في بعض حالات سرطان البروستاتا هو جين يسمىGNAS. ومع ذلك ، حتى الآن ، ليس لدينا بيانات تظهر أن مكينست سيكون فعالًا لمرضى سرطان البروستاتاGNAS.

طرق الاختبار الجيني

كانت تجربتنا مع الخزعة للحصول على الخلايا السرطانية من العظم للاختبار الجيني لمرضى سرطان البروستاتا ناجحة فقط في حوالي نصف المرضى الذين حاولنا إجراء خزعة منهم. حتى وقت قريب ، كانت خزعة العظام هي الطريقة الوحيدة للوصول إلى المادة الوراثية في الخلايا السرطانية. ومع ذلك ، فإن خزعة العظام مرهقة وغير مريحة ، وتتطلب إبرة كبيرة التجويف. لحسن الحظ ، تستمر التكنولوجيا في التقدم بوتيرة متسارعة باستمرار. الاكتشاف الأخير هو اكتشاف الحمض النووي للورم الذي يتم إطلاقه في الدم من الخلايا السرطانية المحتضرة واختباره من خلال اختبار الدم.

يعد اختبار الحمض النووي في الدم أسهل بكثير من إجراء خزعة العظام. إلى جانب عامل الراحة ، فإن الحمض النووي في الدم هو أ مركب من الحمض النووي المنطلق من جميع الأورام في جميع أنحاء الجسم. غالبًا ما لا تحكي المادة الوراثية المستمدة من خزعة ورم واحد القصة كاملة لأن السرطان غير مستقر وراثيًا لدرجة أن مواقع السرطان المختلفة من نفس المريض قد تكون مختلفة وراثيًا.

فحص الدم للحمض النووي للورم متاح الآن تجارياً. يوجد حاليًا العديد من الشركات التي تقوم بإجراء الفحص ، بما في ذلك Guardant Health و Foundation Medicine. يختبر اختبار Guardant360 على وجه التحديد 70 طفرة من أكثر الطفرات شيوعًا في السرطان. تم إجراء دراسات لاختبار ما إذا كانت الجينات غير الطبيعية المكتشفة في الدم تتطابق مع الجينات غير الطبيعية المكتشفة بواسطة خزعة الورم التقليدية في نفس المريض. يبدو أن فحص الدم يعمل بشكل جيد للغاية.

بعد اكتشاف الجين غير الطبيعي

لذلك دعونا نعود إلى موضوعنا الرئيسي المتمثل في استخدام المعلومات المشتقة وراثيًا لتحديد علاجات السرطان غير المصنفة لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا والذين استنفدوا خيارات العلاج المعتمدة من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA). عندما يتم الكشف عن جين غير طبيعي ، هناك أربع نتائج محتملة في الأساس:

1. لا يوجد علاج معروف مرتبط بهذا الجين السرطاني غير الطبيعي.
2. يوجد علاج معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لسرطان البروستاتا متاح لهذا الجين المحدد
3. يتوفر علاج معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ويعمل مع نوع آخر من السرطان (الرئة والكلى وسرطان الجلد وما إلى ذلك) الذي قد يكون له نشاط مضاد للسرطان في سرطان البروستاتا مع هذا الشذوذ الجيني المحدد.
4. هناك عوامل جديدة يتم تقييمها لهذا الشذوذ الجيني المحدد في التجارب السريرية إما في سرطان البروستاتا أو أي نوع آخر من السرطان. قد يكون المرضى الذين لديهم هذا النوع من الطفرات أكثر عرضة للاستجابة لهذا العامل المعين بالنظر إلى طريقة العمل المعروفة للوكيل.

بالإشارة إلى ما سبق من الناحية العملية ، فإن النتيجتين الأوليين لن تكونا مفيدتين كثيرًا للمرضى. على وجه التحديد ، فيما يتعلق بالنتيجة الثانية ، فإن معظم المرضى الذين خضعوا للاختبار الجيني لسرطان البروستاتا قد استنفدوا بالفعل خيارات العلاج المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء والمتعلقة بسرطان البروستاتا على أي حال. النتيجتان الثالثة والرابعة هما النتائج التي قد تشير إلى نوع من العلاج قد يضيع في خلفية العديد من الخيارات خارج التسمية التي يجب مراعاتها.

كان تأثير مكينست على طول عمر بيل ونوعية حياته مذهلاً حقًا. في هذه المرحلة ، لا نعرف ما إذا كانت استجابته الممتازة قد حدثت بسبب وجود خلل وظيفي في GNAS أو جين آخر أو مجموعة محددة من الجينات. ومع ذلك ، الآن مع سهولة الوصول إلى المعلومات الجينية من خلال اختبارات الدم ، سنتمكن من معرفة العلاجات التي من المحتمل أن تحفز استجابة السرطان بناءً على الملف الجيني المحدد لكل مريض.