الطفرات الجينية PIK3CA هي تغيرات جينية توجد في بعض سرطانات الثدي (بالإضافة إلى أنواع أخرى من السرطان) والتي يبدو أنها تعزز نمو الأورام. PIK3 (فوسفوينوسيتيد 3-كيناز) ، البروتين الذي ينتجه هذا الجين ، هو جزء من مسار تأشير تمت دراسته على نطاق واسع على أمل وقف نمو سرطان الثدي النقيلي. الطفرات الجينية PIK3CA شائعة في سرطان الثدي ، وتحدث في ما يقرب من 30 ٪ إلى 40 ٪ من الأورام ، والأكثر شيوعًا في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات هرمون الاستروجين.
توماس بارويك / جيتي إيماجيسيبدو أن الطفرة مهمة في تطور السرطان ، والتقدم ، ومقاومة بعض العلاجات بما في ذلك العلاجات المستهدفة HER2 والعلاج الكيميائي لدى الأشخاص المصابين بسرطان الثدي الإيجابي HER2. في حين كان يُعتقد أن الطفرة مرتبطة بتكهن أسوأ في الماضي ، إلا أنها قد تشير إلى تشخيص أفضل لسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات ، على الأقل في السنوات العشر الأولى بعد التشخيص.
في عام 2019 ، تمت الموافقة على دواء Piqray (alpelisib) للنساء والرجال بعد سن اليأس الذين يعانون من سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات والذي أثبتت الاختبارات الإيجابية لطفرة PIK3CA. عند استخدامه في هذا الإعداد ، فإن الجمع بين Piqray و Faslodex (fulvestrant) ضاعف تقريبًا البقاء على قيد الحياة بدون تقدم في الأشخاص الذين تقدموا في العلاج بالهرمونات.
طفرات PIK3
إن فهم التغيرات الجينية (التغيرات الجينية) في الخلايا السرطانية لا يساعد الباحثين فقط على فهم كيفية نمو السرطان وانتشاره بشكل أفضل ، ولكنه قد يوفر أهدافًا للأدوية التي يمكنها التحكم في نمو الأورام.
تنشأ الخلايا السرطانية عندما تؤدي سلسلة من الطفرات أو التغيرات الجينية الأخرى في خلية طبيعية إلى خلية تنمو دون رادع. ليست كل الطفرات مهمة في السرطان.
تعتبر طفرات PIK3 "الطفرات الدافعة" ، حيث تنتج البروتينات عن طريق التغيير الجينيقيادةنمو الخلية.
يمكن أن تساعد التغييرات الجينية في الخلايا السرطانية أيضًا الخلية على تجنب الموت (موت الخلايا المبرمج) ، وتغيير عملية التمثيل الغذائي لها ، وتعزيز قدرتها على التحرر والانتقال إلى أجزاء أخرى من الجسم (الانتقال).
بالنسبة لأولئك الذين هم على دراية ببعض مسارات الإشارات المشاركة في نمو السرطان ، فإن PIK3CA موجود في مسار P13K / AKT / mTOR ، وهو مسار يشارك في عدد من العمليات المختلفة في نمو الخلايا.
الحالات والسرطانات المرتبطة بطفرات PIK3CA
مع الاختبارات الجينية المتاحة الآن للبحث عن أقابليةللسرطان ، والحديث عن الطفرات الجينية التي تدفعنموالسرطان يمكن أن يكون مربكًا للغاية. يسهل فهم ذلك من خلال تقسيم هذه الطفرات إلى فئتين:
- طفرات الخط الجرثومي (الموروثة): طفرات السلالة الجرثومية هي تغيرات جينية موجودة منذ وقت الحمل (وراثية) وتوجد في كل خلية في الجسم. قد تزيد هذه الطفرات من خطر الإصابة بالسرطان ولكنها لا تستهدف عادة في علاج السرطان. طفرات BRCA هي مثال على طفرات السلالة الجرثومية. تحدث معظم طفرات السلالة الجرثومية (مثل تلك الموجودة في جينات BRCA) في الجينات الكابتة للورم ، وهي الجينات التي ترمز للبروتينات التي تعمل على إصلاح الحمض النووي التالف (على سبيل المثال ، من السموم البيئية) أو القضاء على الخلايا التي لا يمكن إصلاحها حتى تتمكن من ذلك. ر تتطور إلى خلايا سرطانية.
- الطفرات الجسدية (المكتسبة): تعتبر الطفرات مثل طفرات PIK3CA طفرات جسدية ويتم اكتسابها في عملية تحول الخلية إلى خلية سرطانية. توجد فقط في الأنسجة أو العضو المصاب بالسرطان وليس في خلايا الجسم الأخرى. لا تعتبر وراثية ولا يمكن أن تنتقل من الأم أو الأب إلى الطفل. عندما تتوفر الأدوية (العلاجات المستهدفة) التي تستهدف هذه الطفرات ، يشار إلى الطفرات على أنها طفرات "قابلة للاستهداف" (قابلة للعلاج) أو تغيرات جينية.
بالإضافة إلى لعب دور في العديد من سرطانات الثدي ، فقد لوحظت طفرات PIK3CA في عشرات السرطانات الأخرى ، وخاصة سرطان الرحم وسرطان المثانة وسرطان القولون وسرطان الرأس والرقبة.
عندما تحدث طفرات PIK3CA الجسدية في التطور المبكر (التطور الجنيني) فإنها يمكن أن تؤدي إلى عدد من الاضطرابات النادرة التي تتميز بالنمو المفرط للأنسجة. يؤثر توقيت الطفرة على نوع اضطراب النمو المفرط. الاضطرابات التي يمكن أن تكون خفيفة أو شديدة وتتراوح من تضخم الإصبع إلى تضخم الساق إلى تضخم هائل في الأوعية الدموية الكبيرة.
والمثير للدهشة أن نسبة الإصابة بالسرطان لدى الأشخاص المصابين باضطرابات النمو المفرط هذه لا تزداد. كما لوحظت طفرات PIK3CA في بعض حالات الجلد الحميدة مثل التقران الدهني.
تاريخ
تم اكتشاف الإنزيم المشفر بواسطة جين PIK3CA ، phosphoinositide 3-kinase (P13K) لأول مرة كمحول إشارة في نمو الخلايا في عام 1988 ، وتم العثور عليه لأول مرة في السرطانات الصلبة في عام 2004. منذ ذلك الوقت ، تم التنشيط المفرط لإشارات P13K / AKT لوحظ أنه "محرك" شائع للتغيير الجيني في عدد من السرطانات.
بينما تمت دراسة عدد من الأدوية المختلفة التي تستهدف P13K لعلاج سرطان الثدي النقيلي ، لم يكن حتى وقت قريب أن الدواء الذي يستهدف وحدة فرعية معينة من هذا الإنزيم (وحدة ألفا الفرعية) وجد أنه فعال في بعض الأشخاص المصابين بالنقائل. سرطان الثدي ولكن مع سمية معقولة.
تمت الموافقة على دواء Piqray (alpelisib) في مايو من عام 2019 للنساء والرجال بعد سن اليأس المصابين بسرطان الثدي النقيلي الذي تقدم في علاج الغدد الصماء.
دور طفرات PIK3CA في سرطان الثدي
عند مناقشة طفرات PIK3CA في سرطان الثدي ، من المهم ملاحظة أن هذه الطفرة يمكن أن تتعايش مع التغيرات الجينية الأخرى (مثل HER2).
تتضمن بعض الطرق التي يُعتقد أن طفرات PIK3CA تلعب بها دورًا في سرطان الثدي ما يلي:
- تطور سرطان الثدي: يبدو أن طفرات PIK3CA تلعب دورًا مهمًا في تكوين الورم ، أو عملية تطور السرطان في المقام الأول. هذا مدعوم بحقيقة أنه يبدو أن هناك تواترًا عاليًا لطفرات PIK3CA في المرحلة 0 من سرطان الثدي أو DCIS (سرطان الأقنية الموضعي).
- تجنب موت الخلايا: يُعتقد أن طفرات PIK3CA مرتبطة بقدرة خلايا سرطان الثدي على التهرب من موت الخلايا المبرمج (موت الخلايا المبرمج).
- القدرة على الانتشار: قد تعزز طفرات PIK3CA (البروتينات المنتجة) قدرة الخلايا السرطانية على التحرر والهجرة إلى مناطق أخرى (ورم خبيث).
- مقاومة العلاج: قد ترتبط طفرات PIK3CA بمقاومة العلاجات الهرمونية لسرطان الثدي (مقاومة الغدد الصماء) ، ومقاومة العلاجات المستهدفة (على وجه التحديد العلاجات المستهدفة HER2) ، ومقاومة بعض أدوية العلاج الكيميائي.
الانتشار والنقاط الساخنة
تم تقدير انتشار طفرات PIK3CA في سرطان الثدي بشكل عام في عدد قليل من الدراسات. في دراسة أجريت عام 2018 ، تم اكتشاف الطفرة في 34.1٪ إلى 41.1٪ من خزعات الأنسجة و 27.5 إلى 43.3٪ من الخزعات السائلة. ومع ذلك ، فإن احتمال أن يحمل ورم الثدي الفردي طفرة PIK3CA يختلف باختلاف حالة مستقبلات السرطان.
ما يقرب من 80٪ من الطفرات تحدث في ثلاث "نقاط ساخنة" على الجين: H1047R و E545K و E542K.
خصائص سرطان الثدي في مراحله المبكرة
هناك بعض الخصائص المرتبطة بطفرات PIK3CA في سرطان الثدي في مراحله المبكرة ، وفقًا لمراجعة 2018 المنشورة فيمجلة علم الأورام السريري.
- حالة المستقبل: تُرى طفرات PIK3CA في كثير من الأحيان في الأورام التي تكون إيجابية لمستقبلات هرمون الاستروجين (ER +) وأقل شيوعًا في الأورام التي كانت إيجابية HER2 (HER +). في هذه الدراسة ، تم العثور على طفرات PIK3CA في 37٪ من أورام ER + / HER2 ، و 22٪ من أورام HER2 + ، و 18٪ من أورام ER- / HER2.
- العمر عند التشخيص: عمر الأشخاص المصابين بأورام تحوي طفرة PIK3CA أكبر قليلاً (61 عامًا مقابل 58.4 عامًا).
- درجة الورم: تميل أورام الثدي التي تحتوي على طفرة PIK3CA إلى أن تكون أقل عدوانية (ذات درجة ورم أقل) من تلك التي لا تحتوي على الطفرة.
- حجم الورم: تميل الأورام التي بها طفرات PIK3CA إلى التشخيص بحجم أصغر من الأورام التي لا تحتوي على الطفرة.
- الإنذار: بينما وجد أن الأشخاص المصابين بسرطان الثدي الذي يؤوي طفرات PIK3CA لديهم معدلات بقاء أفضل خالية من الأمراض في السنوات الأولى من المتابعة ، خاصة خلال السنوات الخمس الأولى بعد التشخيص ، لم يكن هذا صحيحًا بالنسبة لمعدل البقاء على قيد الحياة بشكل عام بمعنى آخر ، يبدو أن طفرات PIK3CA مرتبطة بتشخيص أفضل مبكرًا بعد التشخيص (خاصة في مجال kinase H1047R) ولكن لا يبدو ، على الأقل مع البيانات الحالية المتاحة ، أن يكون لها تأثير كبير على التشخيص على المدى الطويل مع سرطان الثدي. قد يكون هذا مرتبطًا بتوقيت التكرار وقد يتغير الآن بعد أن أصبح الدواء متاحًا لعلاج الأشخاص المصابين بسرطان الثدي النقيلي الموجب لطفرة PIK3CA.
- توقيت التكرار (مبكرًا أو متأخرًا): تعد طفرات PIK3CA أكثر شيوعًا لدى الأشخاص المصابين بسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات هرمون الاستروجين ، ومن المعروف الآن أن تكرار الإصابة بسرطان الثدي المتأخر (أحيانًا حتى بعد عقود قليلة) أكثر شيوعًا في هذه الحالة. تشير الدلائل الحديثة إلى أن سرطانات الثدي الإيجابية للهرمونات من المرجح أن تتكرر (تعود) بعد خمس إلى عشر سنوات من التشخيص أكثر مما كانت عليه في السنوات الخمس الأولى. في الأشخاص الذين يعانون من أورام الثدي التي تحتوي على طفرات PIK3CA ، يكون البقاء على قيد الحياة بدون تكرار أفضل من أولئك الذين ليس لديهم طفرة في الفترة من التشخيص حتى خمس سنوات بعد التشخيص ، وأفضل قليلاً في الفترة من خمس سنوات إلى عشر سنوات بعد التشخيص ، ولكن لم يتأثر التكهن بعد عشر سنوات.
تأثير طفرات PIK3CA على علاجات سرطان الثدي
تم ربط طفرات PIK3CA باستجابة أفضل وأضعف لعلاجات سرطان الثدي اعتمادًا على حالة المستقبل ونوع العلاج المستخدم.
HER2 سرطان الثدي الإيجابي
وجدت دراسة أجريت عام 2014 أن سرطانات الثدي الإيجابية HER2 مع طفرة PIK3CA (21.4٪ من السرطانات في الدراسة) كانت أقل احتمالًا لتحقيق استجابة مرضية كاملة عند معالجتها بمزيج من العلاج الكيميائي المساعد الجديد (العلاج الكيميائي المعطى قبل الجراحة) بالإضافة إلى العلاجات المستهدفة HER2 كان العلاج الكيميائي عبارة عن مزيج من تاكسان مثل تاكسول (باكليتاكسيل) وأنثراسيكلين مثل أدريامايسين (دوكسوروبيسين).
كان هذا صحيحًا حتى في الأشخاص الذين عولجوا بعقار HER2 للعلاج الموجه ، كلاهما Herceptin (trastuzumab) و Tykerb (lapatinib). ومع ذلك ، فإن البقاء على قيد الحياة الخالي من الأمراض وبشكل عام كان متشابهًا في كل من المصابين وغير المصابين بالطفرة.
توصلت العديد من الدراسات اللاحقة إلى نتائج مماثلة ، خاصةً في الأشخاص الذين يعانون من أورام HER2 إيجابية وأورام إيجابية لمستقبلات هرمون الاستروجين.
سرطان الثدي المنتشر الإيجابي لمستقبلات هرمون الاستروجين
وجدت دراسة أجريت عام 2019 أن الأشخاص المصابين بسرطان الثدي النقيلي ER + والذين لديهم أورام مع طفرة PIK3CA في مجال H1047R كانوا أكثر حساسية (استجابوا بشكل أفضل) لعقار Afinitor (everolimus). Afinitor هو دواء مصنف على أنه مثبط mTOR .
العلاج الذي يستهدف الطفرة على وجه التحديد متاح الآن.
اختبارات
يمكن إجراء اختبار تحور PIK3CA على عينة من الأنسجة (من خزعة) أو عينة دم (خزعة سائلة). الخزعة السائلة أقل توغلاً ، ولكن إذا كان الاختبار سالبًا ، يوصى بعد ذلك بأخذ عينة من الأنسجة للبحث عن الطفرة.
إلى جانب موافقة Piqray للأشخاص المصابين بسرطان الثدي النقيلي (MBC) مع طفرات PIK3CA ، تمت الموافقة على اختبار تشخيصي مصاحب Therascreen. بالإضافة إلى تحديد من قد يستجيب لـ Piqray ، قد يساعد الاختبار في التنبؤ بالتنبؤ بسرطان الثدي في مراحله المبكرة والتنبؤ بالاستجابة للعلاجات الأخرى.
Piqray (Alpelisib) لقناة MBC مع طفرات PIK3CA
حتى وقت قريب ، تم تقييم الأدوية لعلاج سرطان الثدي النقيلي الذي يستهدف P13K. لسوء الحظ ، حدت سمية هذه العلاجات (التي استهدفت جميع الوحدات الفرعية للإنزيم) من الفائدة.
كان عقار Piqray (alpelisib) أول مثبط P13K معتمد لسرطان الثدي في عام 2019. على عكس الأدوية السابقة ، يستهدف Piqray فقط الوحدة الفرعية α (مثبط للوحدة الفرعية P13Kα) ، الوحدة الفرعية الوحيدة التي يتم تنشيطها عادة.
في 2019 المرحلة 3 من التجارب السريرية (SOLAR-1) التي نُشرت في مجلة New England Journal of Medicine ، أدى الجمع بين Piqray و Faslodex (fulvestrant) إلى مضاعفة معدل البقاء على قيد الحياة بدون تقدم للأشخاص المصابين بسرطان الثدي النقيلي الإيجابي لطفرات PIK3CA من 5.7 من الأشهر إلى 11.0 شهرًا.
تمت الموافقة على Piqray الآن للنساء والرجال بعد سن اليأس الذين يعانون من سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لمستقبلات هرمون الاستروجين والذين تقدموا في علاج الغدد الصماء (الهرمون) مثل عقار تاموكسيفين أو مثبطات أروماتيز. تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا ارتفاع نسبة السكر في الدم (ارتفاع السكر في الدم) والطفح الجلدي والإسهال.
كلمة من Verywell
قد يساعد تحديد الطفرات الموجودة في ورم الثدي التي تدفع النمو في التنبؤ بسلوك هذه السرطانات ، والاستجابة المحتملة للعلاجات ، وما إذا كان الأشخاص مؤهلين للحصول على دواء تم اكتشاف أنه يحسن البقاء على قيد الحياة بدون تقدم في سرطان الثدي النقيلي. في حين تم إحراز العديد من التطورات في علاج سرطان الثدي في مراحله المبكرة ، لا يزال من الصعب علاج سرطان الثدي النقيلي ، حيث يبلغ متوسط معدل البقاء على قيد الحياة ثلاث سنوات فقط. إن رؤية التقدم في علاج السرطانات في مراحل متقدمة مثل هذا أمر مشجع ومطلوب لتحسين معدلات البقاء على قيد الحياة.
.jpg)
