متلازمة Li-Fraumeni ، أو LFS ، هي حالة وراثية تعرض الأفراد لأنواع مختلفة من السرطانات. غالبًا ما يصاب الأشخاص المصابون بـ LFS بهذه السرطانات في وقت مبكر من الحياة مقارنةً بعموم السكان. قد يكون هناك أيضًا خطر أكبر للإصابة بالسرطان الثاني أو اللاحق في LFS.
تم التعرف على المتلازمة لأول مرة في العديد من العائلات التي طورت مجموعة متنوعة من السرطانات المختلفة ، وخاصة الساركوما ، في وقت مبكر من الحياة. بالإضافة إلى ذلك ، يبدو أن أفراد الأسرة أكثر عرضة للإصابة بسرطانات متعددة جديدة ومختلفة على مدار حياتهم. كان فريدريك لي وجوزيف فراوميني جونيور هما الطبيبان اللذان أبلغا عن هذه الاكتشافات لأول مرة في عام 1969 ، وهكذا حصل LFS على اسمه.
هيرو إيماجيس / جيتي إيماجيسلماذا ارتفاع مخاطر الاصابة بالسرطان؟
الأشخاص المصابون بمتلازمة Li-Fraumeni أكثر عرضة للإصابة بالسرطان لأنهم ورثوا ما يُعرف باسم طفرة السلالة الجرثومية في جين مهم يسمىTP53.
طفرة السلالة الجرثومية هي تغير جيني يحدث في السلالة الجرثومية لوالدي الفرد المصاب - أي أن الطفرة تحدث مبدئيًا في خلايا المبايض أو الخصيتين التي تؤدي إلى تكوين البويضة والحيوانات المنوية. الطفرات في هذه الخلايا هي الأنواع الوحيدة من الطفرات التي يمكن أن تنتقل مباشرة إلى النسل في وقت الحمل عندما تلتقي البويضة والحيوانات المنوية لتشكيل الزيجوت. وبالتالي ، ستؤثر طفرات السلالة الجرثومية على كل خلية في جسم النسل الجديد ؛ في المقابل ، تتطور الطفرات الجسدية في مكان ما في الفرد في مرحلة مابعد، بعدماالحمل ، أو بعد ذلك بكثير ، وتؤثر على عدد متغير من الخلايا في الجسم.
الطفرات الرئيسية في السلالة الجرثومية في العائلات المصابة بـ LFS هي تلك التي تؤثر على وظيفةTP53الجين. في عالم أبحاث السرطان ، فإنTP53 الجين مهم جدًا لدرجة أنه يُطلق عليه "حارس الجينوم".
TP53 هو جين مثبط للورم — أي أنه جين يحمي الخلية من خطوة واحدة على طريق الإصابة بالسرطان. عندما يتحور هذا الجين بحيث لا يعمل كما هو مقصود ، أو تقل وظيفته بشكل كبير ، يمكن للخلية أن تتطور إلى سرطان ، وغالبًا ما يكون مصحوبًا بتغييرات جينية أخرى. اختبارTP53 تم تطوير طفرات السلالة الجرثومية لأول مرة في عام 1990 ، عندما تم تأكيد الارتباط بين p53 و LFS. منذ ذلك الحين ، ما يقرب من 250 طفرة في جميع أنحاءTP53 تم الكشف عن الجين.
كما ارتبطت طفرة في جين آخر ، hCHK2 ، بـ LFS ؛ ومع ذلك ، فإن أهميتها غير واضحة. إن جين hCHK2 هو جين مثبط للورم يتم تنشيطه استجابة لتلف الحمض النووي. فقط عدد قليل من العائلات تحمل هذه الطفرة ، وأولئك المصابون لديهم مجموعة مماثلة من الأورام الخبيثة مثل تلك التي لديها طفرات TP53.
ما مدى ارتفاع المخاطر؟
تشير التقديرات عمومًا إلى أن الشخص المصاب بـ LFS لديه فرصة بنسبة 50٪ للإصابة بالسرطان بحلول سن الأربعين وبنسبة تصل إلى 90٪ بحلول سن الستين. إذا كان لديك LFS ، فإن المخاطر الفردية الخاصة بك تعتمد جزئيًا سواء كنت ذكرا أو أنثى ، حيث أن الإناث بشكل عام معرضات لخطر أكبر من الذكور.
إذا نظرت إلى خطر الإصابة بالسرطان مدى الحياة لدى الرجال والنساء الذين يعانون من LFS في سن 50 ، فإن خطر الإصابة بالسرطان ينقسم على النحو التالي: 93 ٪ للنساء و 68 ٪ للرجال. إذا أصبن بالفعل بالسرطان ، تميل النساء أيضًا إلى تطوير هذا السرطان في سن مبكرة: 29 عامًا ، في المتوسط ، مقابل 40 عامًا عند الرجال.
تشير الدراسة التي أجرتها ماي وزملاؤها إلى أن الخطر الأكبر لدى الإناث يرجع أساسًا إلى الإصابة المبكرة بسرطان الثدي. وجد هؤلاء الباحثون أيضًا أنه من بين النساء اللائي ثبتت إصابتهمTP53الطفرات ، كان سرطان الثدي هو الورم الخبيث الأكثر شيوعًا. بلغ معدل الإصابة بسرطان الثدي التراكمي حوالي 85٪ بحلول سن الستين. وفي نفس الدراسة ، زاد خطر الإصابة بسرطان الثدي بشكل ملحوظ خلال العشرينات من عمر المرأة ، مما يؤكد أن فحص سرطان الثدي الذي يبدأ في سن 20 عامًا يعد ممارسة جيدة في النساء المصابات بـ LFS.
هذا المستوى من المخاطر لTP53يمكن مقارنة الطفرات بتلك التي تظهر في الإناث المصابات بطفرات في السلالة الجرثومية في جينات BRCA1 و BRCA2 - الجينات التي ارتفعت إلى الصدارة مع التقارير الإعلامية حول الاختبارات الجينية لطفرات BRCA1 / 2 واستئصال الثدي الوقائي (من قبل المشاهير مثل أنجلينا جولي).
ما هي السرطانات الأساسية المتورطة؟
يمكن أن يتطور أي سرطان لأي فرد في أي وقت. ومع ذلك ، من المعروف أن الأشخاص الذين يعانون من LFS لديهم تشخيص مبكر للسرطان ومخاطر عالية مدى الحياة للعديد من أنواع السرطان "الأساسية" ، بما في ذلك ما يلي:
- الساركوما العظمية - أكثر أنواع السرطانات شيوعًا والتي تبدأ في العظام
- أورام الأنسجة الرخوة - نوع من السرطان ينشأ من أنسجة معينة ، مثل الدهون أو العضلات أو الأعصاب أو الأنسجة الليفية أو الأوعية الدموية أو أنسجة الجلد العميقة
- سرطان الثدي المبكر
- أورام الدماغ
- اللوكيميا - سرطان يصيب الخلايا المكونة للدم
- سرطان الغدة الكظرية - سرطان يصيب قشرة الغدة الكظرية ، وهي الطبقة الخارجية من الغدد الكظرية (تقع الغدد الكظرية فوق الكلى وتلعب دورًا مهمًا في الوظائف الهرمونية المختلفة)
في دراسة أجريت عام 1997 من قبل Kleihues ، كانت الساركوما الأكثر شيوعًا في LFS هي الساركوما العظمية ، والتي تقابل 12.6 ٪ من الحالات ، تليها أورام المخ (12 ٪) وساركوما الأنسجة الرخوة (11.6 ٪). من بين أورام الأنسجة الرخوة ، كانت الساركوما العضلية المخططة هي الأكثر تحديدًا. تشمل الأورام اللحمية الأخرى الأقل شيوعًا الساركوما الليفية (التي لم تعد تعتبر كيانًا حقيقيًا) ، والأورام الليفية غير النمطية ، والساركوما العضلية الملساء ، والساركوما الشحمية المدارية ، وساركوما الخلايا المغزلية ، والأورام اللحمية متعددة الأشكال غير المتمايزة. الأورام الدموية ، أو سرطانات الدم (مثل سرطان الدم الليمفاوي الحاد وسرطان الغدد الليمفاوية هودجكين) ، وسرطان قشر الكظر تحدث بمعدل 4.2٪ و 3.6٪ على التوالي.
مع تحديد المزيد من العائلات التي لديها طفرات جينية نموذجية لـ LFS ، تم التورط في العديد من السرطانات.
توسع طيف سرطان LFS ليشمل سرطان الجلد والرئة والجهاز الهضمي والغدة الدرقية والمبيض وأنواع السرطان الأخرى.
استنادًا إلى التقييمات التقليدية ، يبدو أن خطر الإصابة بساركوما الأنسجة الرخوة وسرطان الدماغ يكون أكبر في مرحلة الطفولة ، في حين أن خطر الإصابة بساركوما العظام قد يكون أعلى خلال فترة المراهقة ، ويزداد خطر الإصابة بسرطان الثدي لدى الإناث بشكل ملحوظ في سن 20 عامًا ويستمر حتى سن أكبر مرحلة البلوغ. ومع ذلك ، فإن هذه الإحصائيات عرضة للتغيير ، حيث أن ممارسات اختبار جينات الاستعداد للسرطان تتطور.
كيف يتم تعريف متلازمة Li-Fraumeni؟
هناك معايير وتعريفات مختلفة لهذه المتلازمة. بعضها أكثر شمولية من البعض الآخر. يعتبر LFS الكلاسيكي هو التعريف الأكثر تقييدًا ، لأنه يتطلب تشخيص ساركوما قبل سن 45 ، بينما تحاول التعريفات اللاحقة ، مثل معايير Chompret ، أن تتطور في المعرفة العلمية المتطورة حول أنواع الورم والأعمار عند التشخيص.
معايير LFS الكلاسيكية:
- تم تشخيص إصابتك بساركوما (نوع سرطاني يشمل خلايا عضلية / هيكلية / مفاصل / أصل دهني) قبل سن 45 عامًا و
- لديك قريب من الدرجة الأولى (والد أو أخ أو طفل) مصاب بأي سرطان تم تشخيصه قبل سن 45 عامًا و
- لديك قريب آخر من الدرجة الأولى أو الثانية (بما في ذلك الخالات والأعمام وغيرهم) مصاب بأي سرطان تم تشخيصه قبل سن 45 عامًا أو تشخيص ساركوما في أي عمر.
معايير Li-Fraumeni-like (LFL):
- تقدم معايير LFL شبكة أوسع لتشمل أنواع السرطان الأخرى وتشمل بعض الأقارب الذين تم تشخيصهم بعد سن 45 ، وهناك تعريفان مختلفان قيد الاستخدام:
- تعريف بيرش: تم تشخيصك بأي سرطان أو ساركومة في مرحلة الطفولة أو ورم في المخ أو سرطان قشر الكظر تم تشخيصه قبل سن 45 عامًا ولديك قريب من الدرجة الأولى أو الثانية مصاب بسرطان Li-Fraumeni النموذجي (ساركوما ، سرطان الثدي ، ورم في المخ ، سرطان قشر الكظر ، أو اللوكيميا) في أي عمر ولديك قريب من الدرجة الأولى أو الثانية مصاب بأي سرطان قبل سن 60 عامًا.
- تعريف ثعبان البحر: لديك اثنان من الأقارب من الدرجة الأولى أو الثانية مصابون بأورام خبيثة مرتبطة بـ Li-Fraumeni (ساركوما ، سرطان الثدي ، ورم في المخ ، سرطان الدم ، ورم قشر الكظر ، سرطان الجلد ، سرطان البروستاتا ، سرطان البنكرياس) في أي عمر.
معايير Chompret:
- لديك ورم ينتمي إلى طيف ورم Li-Fraumeni (ساركوما الأنسجة الرخوة ، أو ساركوما العظام ، أو سرطان الثدي قبل انقطاع الطمث ، أو ورم في المخ ، أو سرطان قشر الكظر ، أو سرطان الدم ، أو سرطان الرئة القصبي السنخي) قبل سن 46 عامًا ولديك واحد على الأقل أولاً أو ثانيًا - الحصول على قريب مصاب بورم Li-Fraumeni (باستثناء سرطان الثدي ، إذا كنت مصابًا بسرطان الثدي) قبل سن 56 عامًا أو مصابًا بأورام متعددة أو
- كنت تعانين من عدة أورام (باستثناء أورام الثدي المتعددة) ، اثنان منها ينتميان إلى طيف ورم Li-Fraumeni والأول منها حدث قبل سن 46 عامًا أو
- تم تشخيص إصابتك بسرطان قشر الكظر أو ورم الضفيرة المشيمية ، بغض النظر عن تاريخ العائلة.
وفقًا لمراجعة LFS بواسطة شنايدر وزملائه ، فإن 70 ٪ على الأقل من الأفراد الذين تم تشخيصهم سريريًا (أي باستخدام تعريفات مثل تلك المذكورة أعلاه) لديهم طفرة جرثومية ضارة يمكن تحديدها فيTP53الجين الكابت للورم.
إدارة السرطان
إذا أصيب شخص مصاب بسرطان الثدي LFS ، يوصى بالعلاج الروتيني للسرطان ، باستثناء سرطان الثدي ، حيث يوصى باستئصال الثدي ، بدلاً من استئصال الكتلة الورمية ، من أجل تقليل مخاطر الإصابة بسرطان الثدي الثاني وتجنب العلاج الإشعاعي.
يُنصح الأشخاص الذين يعانون من LFS بتجنب العلاج الإشعاعي كلما أمكن ذلك للحد من خطر الإصابة بالأورام الخبيثة الثانوية التي يسببها الإشعاع. ومع ذلك ، عندما يُعتبر الإشعاع ضروريًا طبيًا لتحسين فرصة النجاة من ورم خبيث معين ، يمكن استخدامه وفقًا لتقدير الطبيب المعالج والمريض.
الفرز والمراقبة
كانت هناك دعوة متزايدة للخبراء لتكوين إجماع حول كيفية فحص العائلات المصابة بالـ FLS والعناية بها. لسوء الحظ ، بينما يتطور العلم بسرعة ، لا يوجد مثل هذا الإجماع حتى الآن في جميع المجالات.
تواتر الضارTP53 الطفرات في عموم السكان غير معروفة ، والتكرار الحقيقي للـ FLS غير معروف. تتراوح التقديرات بين 1 في 5000 و 1 في 20000. كما يخضع المزيد من العائلاتTP53الاختبار ، قد يصبح الانتشار الحقيقي لـ LFS أكثر وضوحًا.
معالجة مخاطر الاصابة بسرطان الثدي
في الولايات المتحدة ، توصي إرشادات الشبكة الوطنية الشاملة للسرطان (NCCN) بإجراء التصوير بالرنين المغناطيسي للثدي سنويًا لأولئك الذين يعانون من FLS الذين تتراوح أعمارهم بين 20 و 29 عامًا والتصوير بالرنين المغناطيسي والتصوير الشعاعي للثدي من 30 إلى 75 عامًا. في أستراليا ، توصي الدلائل الإرشادية الوطنية بضرورة إجراء استئصال ثنائي للثدي ؛ خلاف ذلك ، يوصى بإجراء التصوير بالرنين المغناطيسي للثدي من 20 إلى 50 عامًا. يوصي شون وزملاؤه بضرورة النظر في خيار استئصال الثدي الثنائي أو فحص الثدي للحد من المخاطر في النساء غير المصابات بسرطان مع طفرة فيTP53 الجين.
توصيات NCCN
استنادًا إلى النتيجة التي تفيد بأن خطر الإصابة بسرطان الثدي يزداد بشكل ملحوظ بعد العقد الثاني ، تضمنت التوصيات ضرورة أخذ استئصال الثدي الثنائي في الاعتبار بدءًا من سن العشرين. وتبلغ مخاطر الإصابة بسرطان الثدي ذروتها عند حوالي 40-45 عامًا ثم تنخفض ، بحيث تكون عملية استئصال الثدي الثنائية أقل احتمالا لفائدة النساء فوق 60 عاما.
- الوعي بالثدي ، ابتداءً من سن 18 عامًا ، مع الفحص الذاتي الدوري والمتسق للثدي.
- فحص سريري للثدي كل 6-12 شهرًا بدءًا من سن 20
- العمر 20-29 سنة ، فحص الثدي بالرنين المغناطيسي السنوي مع التباين
- العمر 30-75 سنة ، التصوير بالرنين المغناطيسي للثدي مع التباين والتصوير الشعاعي للثدي مع مراعاة تركيب توموسينثيس
- العمر> 75 عامًا ، يجب النظر في الإدارة على أساس فردي.
- للنساء ذواتTP53الطفرة التي يتم علاجها من سرطان الثدي ، والذين لم يخضعوا لاستئصال ثنائي للثدي ، يجب أن يستمر الفحص باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي للثدي والتصوير الشعاعي للثدي كما هو موضح أعلاه
- عندما تتم مناقشة خيار استئصال الثدي للحد من المخاطر ، يجب أن يكون هناك مشورة بشأن درجة الحماية ، ودرجة مخاطر الإصابة بالسرطان حسب العمر ، وخيارات إعادة البناء ، والمخاطر المتنافسة لأنواع السرطان الأخرى. يجب تضمين الجوانب النفسية والاجتماعية وجودة الحياة من الخضوع لعملية استئصال الثدي للحد من المخاطر في مثل هذه المناقشات.
معالجة مخاطر السرطان الأخرى
توصيات NCCN
- فحص جسدي شامل يتضمن فحصًا عصبيًا مع وجود مؤشر عالٍ للاشتباه في وجود سرطانات نادرة وأورام خبيثة ثانية للناجين من السرطان كل 6-12 شهرًا.
- تنظير القولون والتنظير الداخلي العلوي كل 2-5 سنوات بدءًا من عمر 25 عامًا أو 5 سنوات قبل أول سرطان قولون معروف في العائلة (أيهما يأتي أولاً).
- الفحص الجلدي السنوي يبدأ من سن 18 سنة.
- التصوير بالرنين المغناطيسي السنوي لكامل الجسم
- يمكن إجراء التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ كجزء من التصوير بالرنين المغناطيسي لكامل الجسم أو كاختبار منفصل.
أشكال أخرى من الفحص والمراقبة
كانت هناك تجربة تجريبية للتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (FDG-PET) / التصوير المقطعي المحوسب في البالغين الذين يعانون من LFS الذي اكتشف أورامًا في ثلاثة من 15 فردًا. على الرغم من أن فحوصات PET-CT هذه رائعة للعثور على أورام معينة ، إلا أنها تزيد أيضًا من التعرض للإشعاع في كل مرة يتم إجراؤها ، لذلك تم إيقاف طريقة المسح هذه وتحولت إلى التصوير بالرنين المغناطيسي لكامل الجسم للبالغين الذين يعانون منTP53المتغيرات الضارة.
بدأت العديد من المجموعات البحثية في استخدام برنامج فحص مكثف يتضمن التصوير بالرنين المغناطيسي السريع لكامل الجسم ، والتصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ ، وفحص البطن بالموجات فوق الصوتية ، والاختبارات المعملية لوظيفة قشرة الغدة الكظرية. قد يؤدي هذا النوع من برامج المراقبة إلى تحسين بقاء الأشخاص الذين يعانون من LFS من خلال اكتشاف الأورام قبل ظهور أي أعراض ، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لإظهار أن هذا النوع من النظام يعمل في البالغين والأطفال الذين يعانون من LFS.
تم سؤال الأفراد المصابين بـ LFS عن مواقفهم تجاه مراقبة السرطان ، ويبدو أن معظمهم يؤمنون بقيمة المراقبة للكشف عن الأورام في مرحلة مبكرة. كما أبلغوا عن إحساس بالسيطرة والأمن المرتبط بالمشاركة في برنامج مراقبة منتظم.
اختبار الأطفال لطفرات TP53
من الممكن اختبار الأطفال والمراهقين للطفرات المميزة لـ LFS ، ولكن تم طرح أسئلة حول المخاطر والفوائد والقيود المحتملة للقيام بذلك ، بما في ذلك عدم وجود استراتيجيات مراقبة أو وقائية مثبتة والمخاوف بشأن الوصم والتمييز.
يوصى باختبار الأفراد الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًاTP53 يتم إجراء المتغيرات المسببة للأمراض في إطار برنامج يوفر المعلومات والمشورة قبل الاختبار وبعده.
